الدواءثاليدومايدتم سحبه في الستينيات لأنه تسبب في عيوب مدمرة لدى الأطفال حديثي الولادة، ولكنه في الوقت نفسه كان يستخدم على نطاق واسع لعلاج التصلب المتعدد وسرطانات الدم الأخرى، ويمكنه، مع أقاربه الكيميائيين، تعزيز التدمير الخلوي لاثنين من البروتينات المحددة التي هي أعضاء في عائلة من البروتينات التقليدية "الخالية من الأدوية" (عوامل النسخ) التي لها نمط جزيئي محدد، وهو شكل إصبع الزنك C2H2.

وفي دراسة حديثة نشرت في مجلة ساينس الدولية، وجد علماء من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا بولدر ومؤسسات أخرى أن الثاليدومايد والأدوية ذات الصلة قد توفر نقطة انطلاق للباحثين لتطوير نوع جديد من المركبات المضادة للسرطان والتي من المتوقع أن تستهدف ما يقرب من 800 شخص. عوامل النسخ التي تشترك في نفس الحافز. ترتبط عوامل النسخ بالحمض النووي وتنسق التعبير عن جينات متعددة، والتي غالبًا ما تكون خاصة بأنواع معينة من الخلايا أو الأنسجة؛ ترتبط هذه البروتينات بالعديد من أنواع السرطان عندما تنحرف عن مسارها، لكن الباحثين وجدوا أنه قد يكون من الصعب استهدافها لتطوير الأدوية لأن عوامل النسخ غالبًا ما تفوت المواقع التي تتلامس فيها جزيئات الدواء بشكل مباشر معها.

يمكن للثاليدومايد وأقاربه الكيميائيين بوماليدومايد وليناليدوميد مهاجمة أهدافهم بشكل غير مباشر عن طريق تجنيد بروتين يسمى المخيخ - وهما عاملان نسخ يمتلكان C2H2 ZF: IKZF1 وIKZF3. Cereblon هو جزيء محدد يسمى E3 ubiquitin ligase ويمكنه تسمية بروتينات محددة للتحلل بواسطة الجهاز الدوري الخلوي. في غياب الثاليدومايد وأقاربه، يتجاهل المخيخ IKZF1 وIKZF3؛ وفي وجودها، فإنه يعزز التعرف على عوامل النسخ هذه ووضع العلامات عليها للمعالجة.

دور جديد لهذاعتيقدواء

الجينوم البشري قادر على تشفير ما يقرب من 800 عامل نسخ، مثل IKZF1 وIKZF3، القادرين على تحمل طفرات معينة في نموذج C2H2 ZF؛ إن تحديد عوامل محددة يمكن أن تساعد في تطوير الأدوية يمكن أن يساعد الباحثين على اكتشاف ما إذا كانت عوامل النسخ المماثلة الأخرى عرضة للأدوية المشابهة للثاليدومايد. في حالة وجود أي دواء شبيه بالثاليدومايد، يمكن للباحثين تحديد خصائص C2H2 ZF الدقيقة التي لاحظها بروتين المخيخ، والذي قام بعد ذلك بفحص قدرةثاليدومايد، بوماليدوميد وليناليدوميد للحث على تدهور 6572 نوعًا محددًا من أشكال C2H2 ZF في النماذج الخلوية. أخيرًا، حدد الباحثون ستة بروتينات تحتوي على C2H2 ZF والتي قد تصبح حساسة لهذه الأدوية، أربعة منها لم تكن تعتبر سابقًا أهدافًا للثاليدومايد وأقاربه.

أجرى الباحثون بعد ذلك توصيفًا وظيفيًا وهيكليًا لـ IKZF1 وIKZF3 لفهم آليات التفاعل بين عوامل النسخ والمخيخ والثاليدومايد بشكل أفضل. بالإضافة إلى ذلك، قاموا أيضًا بتشغيل 4661 نموذجًا حاسوبيًا طفريًا لمعرفة ما إذا كان من الممكن التنبؤ بعوامل النسخ الأخرى التي ستلتحم بالمخيخ في وجود الدواء. أشار الباحثون إلى أن الأدوية الشبيهة بالثاليدومايد المعدلة بشكل مناسب يجب أن تحفز المخيخ على تمييز أشكال إسوية محددة لعامل النسخ C2H2 ZF لإعادة توظيفه.