خلفية

Ezetimibe هو مثبط قوي وجديد لامتصاص الكوليسترول [1].

الكوليسترول هو جزيء دهني وهو ضروري لبناء والحفاظ على سلامة الأغشية الهيكلية والسيولة.كما أنه بمثابة مقدمة لفيتامين د والأحماض الصفراوية وهرمونات الستيرويد.

في خلايا Caco-2 المتمايزة المحتضنة بالكاروتينويد (1 ميكرومتر) ، قام ezetimibe (10 مجم / لتر) بتثبيط نقل الكاروتين مع تثبيط 50 ٪ لـ car- كاروتين وبيتا كاروتين.كما أنه يمنع نقل كريبتوكسانثين والليكوبين واللوتين: زياكسانثين (1: 1).في الوقت نفسه ، أدى إيزيتيميب إلى إعاقة نقل الكوليسترول بنسبة 31٪.قلل Ezetimibe من التعبير عن المستقبلات السطحية SR-BI وناقل الكاسيت المرتبط ATP والفئة الفرعية A (ABCA1) و Niemann-Pick من النوع C1 مثل بروتين (NPC1L1) ومستقبلات حمض الريتينويد (RAR) γ ، بروتينات ربط عنصر الستيرول التنظيمي SREBP -1 و SREBP-2 ، ومستقبل الكبد X (LXR) β [3].

في الفئران صميم البروتين الشحمي E بالضربة القاضية (apoE - / -) ، أدى إزيتيميب (3 مجم / كجم) إلى تثبيط امتصاص الكوليسترول بنسبة 90٪.خفض Ezetimibe نسبة الكوليسترول في البلازما ، وزيادة مستويات HDL ، ويمنع تطور تصلب الشرايين [1].في المرحلة الثالثة من التجارب البشرية ، خفض Ezetimibe (10 ملغ) بشكل ملحوظ مستويات الكوليسترول الضار ، والكوليسترول الكلي والدهون الثلاثية وزيادة مستوى الكوليسترول الحميد [2].

مراجع:
[1].ديفيس إتش آر جونيور ، كومبتون دي إس ، هووس إل ، إت آل.Ezetimibe ، مثبط قوي لامتصاص الكوليسترول ، يثبط تطور تصلب الشرايين في فئران ApoE بالضربة القاضية.Arterioscler Thromb Vasc Biol، 2001، 21 (12): 2032-2038.
[2].كلادر جي دبليو.اكتشاف ezetimibe: منظر من خارج المستقبل.J ميد كيم ، 2004 ، 47 (1): 1-9.
[3].خلال A ، Dawson HD ، Harrison EH.يتم تقليل النقل الكاروتينوي ويتم تقليل التعبير عن ناقلات الدهون SR-BI و NPC1L1 و ABCA1 في خلايا Caco-2 التي تمت معالجتها باستخدام ezetimibe.جي نوتر ، 2005 ، 135 (10): 2305-2312.

وصف

إزيتيميب (SCH 58235) هو مثبط قوي لامتصاص الكوليسترول.Ezetimibe هو مثبط Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) ، وهو منشط قوي لـ Nrf2.

في المختبر

يعمل Ezetimibe (Eze) كمنشط فعال لـ Nrf2 دون التسبب في تسمم الخلايا.يعزز Ezetimibe المعاملات لـ Nrf2 ، كما يتضح من اختبار مراسل لوسيفيراز.ينظم Ezetimibe أيضًا الجينات المستهدفة Nrf2 ، بما في ذلك GSTA1 و heme Oxygenase-1 (HO-1) و Nqo-1 في خلايا Hepa1c1c7 و MEF.ينظم Ezetimibe الجينات المستهدفة Nrf2 في خلايا Nrf2 + / + MEF ، بينما يتم حظر هذا الاستقراء تمامًا في خلايا Nrf2 - / - MEF.مجتمعة ، تعمل Ezetimibe كمحفز جديد Nrf2 بطريقة مستقلة عن ROS [1].تتم معالجة خلايا الكبد البشرية huh7 مسبقًا باستخدام Ezetimibe (10μم ، ح 1) وحضنت بحمض البالمتيك (PA ، 0.5 مم ، 24 ساعة) للحث على تنكس دهني كبدي.يقلل علاج Ezetimibe بشكل كبير من مستويات الدهون الثلاثية (TG) ، وهو ما يتوافق مع دراستنا على الحيوانات.أدى علاج PA إلى انخفاض بنسبة 20 ٪ تقريبًا في تعبير mRNA عن ATG5 و ATG6 و ATG7 ، والتي زادت عن طريق علاج Ezetimibe.بالإضافة إلى ذلك ، أدى العلاج بـ Ezetimibe إلى زيادة ملحوظة في الانخفاض الناجم عن PA في وفرة البروتين LC3 [2].

لم تؤكد MCE بشكل مستقل دقة هذه الأساليب.وهي للإشارة فقط.

يقلل تناول Ezetimibe (Eze) من أوزان الكبد لدى الفئران التي تتغذى على النظام الغذائي الذي يعاني من نقص الميثيونين والكولين (MCD).وهذا يتفق مع الآثار المفيدة لـ Ezetimibe على التنكس الدهني الكبدي.تُظهر أنسجة الكبد قطرات دهون حويصلات متعددة واضحة في الفئران في النظام الغذائي MCD ، لكن علاج Ezetimibe يقلل بشكل ملحوظ من عدد وحجم تلك القطرات.علاوة على ذلك ، فإن التليف الكبدي في الفئران التي تتغذى على حمية MCD يخفف بشكل كبير بواسطة Ezetimibe [1].انخفضت مستويات الدهون في الدم والكبد ، بما في ذلك TG والأحماض الدهنية الحرة (FFA) والكوليسترول الكلي (TC) بشكل ملحوظ في الفئران المعالجة بـ OLETF Ezetimibe.علاوة على ذلك ، تظهر فئران OLETF مستويات مصل أعلى من الجلوكوز والأنسولين و HOMA-IR و TG و FFA و TC من حيوانات LETF ، والتي يتم تقليلها بشكل كبير بواسطة Ezetimibe.بالإضافة إلى ذلك ، أشار التحليل النسيجي إلى أن الجرذان الضابطة بـ OLETF أظهرت قطرات دهنية أكبر في خلايا الكبد مقارنة بعناصر تحكم LETO المتطابقة مع العمر ، والتي يتم تخفيفها عن طريق إعطاء Ezetimibe [2].

تخزين

التركيب الكيميائي