خلفية

إيزيتيميب هو مثبط قوي وجديد لامتصاص الكوليسترول [1].

الكوليسترول هو جزيء دهني وهو ضروري لبناء الأغشية والحفاظ على سلامتها الهيكلية وسيولتها. كما أنه بمثابة مقدمة لفيتامين د والأحماض الصفراوية وهرمونات الستيرويد.

في خلايا Caco-2 المتمايزة المحتضنة مع كاروتينويد (1 ميكرومتر)، قام الإزيتيميب (10 ملغم / لتر) بتثبيط نقل الكاروتينويد مع تثبيط بنسبة 50٪ لـ ɑ- كاروتين و β- كاروتين. كما أنه يمنع نقل بيتا كريبتوكسانثين والليكوبين واللوتين: زياكسانثين (1:1). وفي الوقت نفسه، يثبط عقار إيزيتيميب نقل الكوليسترول بنسبة 31%. قلل إيزيتيميب من التعبير عن المستقبلات السطحية SR-BI، وناقل كاسيت ربط ATP، والفصيلة الفرعية A (ABCA1)، وبروتين Niemann-Pick من النوع C1 مثل 1 (NPC1L1) ومستقبل حمض الريتينويد (RAR) γ، والبروتينات المرتبطة بعنصر الستيرول التنظيمي SREBP. -1 وSREBP-2، ومستقبل الكبد X (LXR)β [3].

في الفئران المعطلة للبروتين صميم البروتين الشحمي E (apoE-/-)، منع الإزيتيميب (3 ملغم/كغم) امتصاص الكولسترول بنسبة 90%. يخفض الإزيتيميب نسبة الكولسترول في البلازما، ويزيد مستويات HDL، ويمنع تطور تصلب الشرايين [1]. في المرحلة الثالثة من التجارب البشرية، أدى عقار إيزيتيميب (10 ملغ) إلى خفض مستويات الكوليسترول الضار LDL والكوليسترول الكلي والدهون الثلاثية بشكل ملحوظ وزيادة مستوى الكوليسترول الحميد [2].

مراجع:
[1]. ديفيس إتش آر جونيور، كومبتون دي إس، هوس إل، وآخرون. Ezetimibe، وهو مثبط قوي لامتصاص الكوليسترول، يمنع تطور تصلب الشرايين في الفئران المعطلة لـ ApoE. تصلب الشرايين الخثرة الوعائية الوعائية، 2001، 21(12): 2032-2038.
[2]. كلادر جي دبليو. اكتشاف إيزيتيميب: منظر من خارج المستقبل. جي ميد كيم، 2004، 47(1): 1-9.
[3]. خلال A، داوسون HD، هاريسون EH. يتم تقليل نقل الكاروتينويد ويتم تنظيم التعبير عن ناقلات الدهون SR-BI و NPC1L1 و ABCA1 في خلايا Caco-2 المعالجة بالإزيتيميب. جي نوتر، 2005، 135(10): 2305-2312.

وصف

إيزيتيميب (SCH 58235) هو مثبط قوي لامتصاص الكوليسترول. إيزيتيميب هو مثبط Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1)، وهو منشط قوي لـ Nrf2.

في المختبر

يعمل Ezetimibe (Eze) كمنشط قوي لـ Nrf2 دون التسبب في السمية الخلوية. يعزز Ezetimibe معاملات Nrf2، كما كشف ذلك اختبار مراسل luciferase. يقوم Ezetimibe أيضًا بتنظيم الجينات المستهدفة لـ Nrf2، بما في ذلك GSTA1 وheme Oxygenase-1 (HO-1) وNqo-1 في خلايا Hepa1c1c7 وMEF. يقوم Ezetimibe بتنظيم الجينات المستهدفة لـ Nrf2 في خلايا Nrf2+/+ MEF، في حين يتم حظر هذا الحث تمامًا في خلايا Nrf2-/- MEF. مجتمعة، يعمل Ezetimibe كمحفز جديد لـ Nrf2 بطريقة مستقلة عن ROS. تتم معالجة خلايا الكبد البشرية huh7 باستخدام إيزيتيميب (10μM، 1 h) واحتضانها بحمض البالمتيك (PA، 0.5 مم، 24 ساعة) للحث على تنكس دهني كبدي. يؤدي علاج إزيتيميب إلى تخفيف مستويات الدهون الثلاثية المرتفعة (TG) بشكل كبير، وهو ما يتوافق مع دراستنا على الحيوانات. أدى علاج PA إلى انخفاض بنسبة 20٪ تقريبًا في تعبير mRNA لـ ATG5 وATG6 وATG7، والذي تم زيادته عن طريق علاج Ezetimibe. بالإضافة إلى ذلك، أدى علاج إيزيتيميب إلى زيادة كبيرة في التخفيض الناجم عن PA في وفرة بروتين LC3 [2].

لم تؤكد MCE بشكل مستقل دقة هذه الأساليب. هم للإشارة فقط.

إن تناول عقار إيزيتيميب (Eze) يقلل من أوزان الكبد لدى الفئران التي تتغذى على نظام غذائي يعاني من نقص الميثيونين والكولين (MCD). وهذا يتوافق مع التأثيرات المفيدة للإزيتيميب على تنكس الكبد الدهني. تُظهر أنسجة الكبد وجود قطرات دهنية كبيرة الحويصلات متعددة واضحة في الفئران التي تتبع نظام MCD الغذائي، لكن العلاج بإزيتيميب يقلل بشكل ملحوظ من عدد وحجم تلك القطرات. علاوة على ذلك، فإن التليف الكبدي في الفئران التي تتغذى على نظام MCD الغذائي يضعف بشكل كبير بواسطة Ezetimibe [1]. انخفضت مستويات الدهون في الدم والكبد بما في ذلك TG والأحماض الدهنية الحرة (FFA) والكوليسترول الكلي (TC) بشكل ملحوظ في فئران OLETF المعالجة بالإزيتيميب. علاوة على ذلك، تظهر فئران OLETF مستويات مصل أعلى من الجلوكوز والأنسولين وHOMA-IR وTG وFFA وTC مقارنة بحيوانات LETF، والتي يتم تقليلها بشكل كبير بواسطة Ezetimibe. بالإضافة إلى ذلك، أشار التحليل النسيجي إلى أن فئران التحكم OLETF أظهرت قطرات دهنية أكبر في خلايا الكبد مقارنة بعناصر التحكم LETO المتطابقة مع تقدم العمر، والتي يتم تخفيفها عن طريق إعطاء Ezetimibe [2].

تخزين

التركيب الكيميائي