وصف

ليناليدوميد (CC-5013) هو أحد مشتقات الثاليدومايد وجهاز مناعي نشط عن طريق الفم. ليناليدوميد (CC-5013) هو ربيطة من مخيخ ليجاز يوبيكويتين E3 (CRBN)، ويسبب انتشارًا انتقائيًا وتدهورًا لاثنين من عوامل النسخ اللمفاوية، IKZF1 وIKZF3، بواسطة ليجاز يوبيكويتين CRBN-CRL4. يثبط ليناليدوميد (CC-5013) على وجه التحديد نمو الأورام اللمفاوية في الخلايا البائية الناضجة، بما في ذلك المايلوما المتعددة، ويحفز إطلاق IL-2 من الخلايا التائية.

خلفية

ليناليدوميد (المعروف أيضًا باسم CC-5013)، وهو مشتق فموي للثاليدومايد، هو عامل مضاد للأورام يُظهر نشاطًا مضادًا للأورام من خلال مجموعة متنوعة من الآليات، بما في ذلك تنشيط الجهاز المناعي، وتثبيط تكوين الأوعية الدموية، وتأثيرات مضادة للأورام مباشرة. تمت دراسته على نطاق واسع لعلاج المايلوما المتعددة ومتلازمة خلل التنسج النقوي بالإضافة إلى اضطرابات التكاثر اللمفاوي بما في ذلك سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) وسرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين. وفقًا للدراسات الحديثة، يعمل الناليدوميد على تعزيز واستعادة وظيفة الجهاز المناعي لدى مرضى سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) عن طريق تحفيز الإفراط في التعبير عن جزيئات التحفيز في الخلايا الليمفاوية اللوكيميا لاستعادة المناعة الخلطية وإنتاج الغلوبولين المناعي بالإضافة إلى تحسين قدرة الخلايا التائية وخلايا اللوكيميا على تكوين نقاط الاشتباك العصبي مع T. الخلايا الليمفاوية.

مرجع

آنا بيلار جونزاليس رودريجيز، وأنجيل ر. باير، وأندريا أسيبيس هويرتا، وليتيسيا هيرجو زابيكو، ومونيكا فيلا ألفاريز، وإستير جونزاليس جارسيا، وسيجوندو جونزاليس. ليناليدوميد وسرطان الدم الليمفاوي المزمن. بيوميد الدولية للأبحاث 2013.

في المختبر

ليناليدوميد فعال في تحفيز تكاثر الخلايا التائية والإنترفيرون-γ وإنتاج IL-2. لقد ثبت أن ليناليدوميد يثبط إنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات TNF-α، IL-1، IL-6، IL-12 ورفع إنتاج السيتوكين المضاد للالتهابات IL-10 من PBMCs البشرية. ينظم ليناليدوميد إنتاج IL-6 بشكل مباشر وأيضًا عن طريق تثبيط تفاعل خلايا المايلوما المتعددة (MM) وخلايا انسجة النخاع العظمي (BMSC)، مما يزيد من موت الخلايا المبرمج لخلايا المايلوما [2]. لوحظ التفاعل المعتمد على الجرعة مع مركب CRBN-DDB1 مع ثاليدومايد وليناليدوميد وبوماليدوميد، مع قيم IC50 تبلغ ~ 30μم، ~3μم و~3μM، على التوالي، تكون خلايا التعبير CRBN المخفضة هذه (U266-CRBN60 وU266-CRBN75) أقل استجابة من الخلايا الأبوية للتأثيرات المضادة للتكاثر ليناليدوميد عبر نطاق الاستجابة للجرعة من 0.01 إلى 10.μم[3]. يعمل ليناليدوميد، وهو نظير للثاليدومايد، كغراء جزيئي بين مخيخ ليجاز يوبيكويتين E3 البشري وCKI.α يظهر أنه يحفز انتشار هذا الكيناز وتدهوره، وبالتالي قتل خلايا سرطان الدم عن طريق تنشيط p53.

تصل سمية جرعات ليناليدوميد إلى 15، 22.5، و45 ملغم/كغم عبر طرق الإعطاء الوريدي، IP، والPO. نظرًا لقابليتها للذوبان في مركبة جرعات PBS الخاصة بنا، فإن جرعات الليناليدوميد القصوى التي يمكن تحقيقها يتم تحملها جيدًا باستثناء وفاة فأر واحد (من إجمالي أربعة جرعات) عند جرعة 15 مجم / كجم في الوريد. والجدير بالذكر أنه لم يتم ملاحظة أي سميات أخرى في الدراسة عند الجرعات الوريدية البالغة 15 ملغم / كغم ( ن = 3) أو 10 ملغم / كغم ( ن = 45) أو عند أي مستوى جرعة آخر من خلال طرق IV و IP و PO.

تخزين

التركيب الكيميائي

البيانات البيولوجية ذات الصلة

البيانات البيولوجية ذات الصلة