وصف

ليناليدوميد (CC-5013) مشتق من الثاليدومايد ومعدّل مناعي فعال عن طريق الفم.Lenalidomide (CC-5013) عبارة عن يجند من ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN) ، ويسبب انتشارًا انتقائيًا وتدهورًا لاثنين من عوامل النسخ الليمفاوي ، IKZF1 و IKZF3 ، بواسطة CRBN-CRL4 ubiquitin ligase.يثبط ليناليدوميد (CC-5013) بشكل خاص نمو الأورام اللمفاوية للخلايا B الناضجة ، بما في ذلك المايلوما المتعددة ، ويحث على إطلاق IL-2 من الخلايا التائية.

خلفية

ليناليدوميد (المعروف أيضًا باسم CC-5013) ، مشتق عن طريق الفم من الثاليدومايد ، هو عامل مضاد للأورام يُظهر نشاطًا مضادًا للورم من خلال مجموعة متنوعة من الآليات ، بما في ذلك تنشيط الجهاز المناعي ، وتثبيط تكوين الأوعية ، وتأثيرات مباشرة مضادة للأورام.تمت دراسته على نطاق واسع لعلاج المايلوما المتعددة ومتلازمة خلل التنسج النقوي بالإضافة إلى اضطرابات التكاثر اللمفاوي بما في ذلك سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) وسرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين.وفقًا للدراسات الحديثة ، يعزز Lnalidomide ويعيد وظيفة الجهاز المناعي لدى مرضى CLL عن طريق إحداث زيادة في التعبير عن جزيئات التكلفة في الخلايا الليمفاوية اللوكيميا لاستعادة المناعة الخلطية وإنتاج الغلوبولين المناعي وكذلك تحسين قدرة الخلايا التائية وخلايا اللوكيميا على تكوين نقاط الاشتباك العصبي مع T الخلايا الليمفاوية.

مرجع

آنا بيلار جونزاليس-رودريغيز ، أنجيل آر باير ، أندريا أسيبيس-هويرتا ، ليتيسيا هيرغو-زابيكو ، مونيكا فيلا-ألفاريز ، إستير جونزاليس-جارسيا ، وسيجوندو جونزاليس.ليناليدوميد وسرطان الدم الليمفاوي المزمن.BioMed Research International 2013.

في المختبر

ليناليدوميد فعال في تحفيز تكاثر الخلايا التائية و IFN-γ وإنتاج IL-2.لقد ثبت أن ليناليدوميد يثبط إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات TNF-α، IL-1 ، IL-6 ، IL-12 ورفع إنتاج السيتوكين المضاد للالتهابات IL-10 من PBMCs البشرية.ينظم ليناليدوميد إنتاج IL-6 بشكل مباشر وأيضًا عن طريق تثبيط تفاعل خلايا الورم النقوي المتعدد (MM) وخلايا انسجة نخاع العظم (BMSC) ، مما يزيد من موت الخلايا المبرمج لخلايا المايلوما [2].لوحظ التفاعل المعتمد على الجرعة مع مركب CRBN-DDB1 مع ثاليدوميد ، ليناليدوميد وبوماليدوميد ، مع قيم IC50 ~ 30μم ، ~ 3μم و ~ 3μM ، على التوالي ، تعد خلايا التعبير CRBN المخففة (U266-CRBN60 و U266-CRBN75) أقل استجابة من الخلايا الأبوية للتأثيرات المضادة للتكاثر ليناليدوميد عبر نطاق استجابة للجرعة من 0.01 إلى 10μم [3].ليناليدوميد ، نظير ثاليدومايد ، يعمل كغراء جزيئي بين E3 ubiquitin ligase cereblon البشري و CKIα يُظهر أنه يحث على انتشار هذا الكيناز وتدهوره ، وبالتالي يُفترض أنه يقتل خلايا اللوكيميا عن طريق تنشيط p53.

سمية جرعات ليناليدوميد تصل إلى 15 و 22.5 و 45 مجم / كجم عبر طرق الإدارة IV و IP و PO.مقيدة بالذوبان في عربة جرعات PBS الخاصة بنا ، هذه الجرعات القصوى من Lenalidomide التي يمكن تحقيقها جيدة التحمل باستثناء موت فأر واحد (أربع جرعات إجمالية) بجرعة 15 مجم / كجم IV.بشكل ملحوظ ، لم يلاحظ أي سمية أخرى في الدراسة عند الجرعات IV من 15 مجم / كجم (ن = 3) أو 10 مجم / كجم (ن = 45) أو عند أي مستوى جرعة آخر من خلال طرق IV و IP و PO.

تخزين

التركيب الكيميائي

البيانات البيولوجية ذات الصلة

البيانات البيولوجية ذات الصلة