وصف

Niraparib (MK-4827) هو مثبط PARP1 و PARP2 قوي للغاية ومتوفر بيولوجيًا عن طريق الفم مع IC50s من 3.8 و 2.1 نانومتر ، على التوالي.يؤدي Niraparib إلى تثبيط إصلاح تلف الحمض النووي ، وينشط موت الخلايا المبرمج ويظهر نشاطًا مضادًا للورم.

في المختبر

Niraparib (MK-4827) يثبط نشاط PARP مع EC50 = 4 نانومتر و EC90 = 45 نانومتر في فحص خلية كاملة.يمنع MK-4827 تكاثر الخلايا السرطانية مع BRCA-1 الطافرة و BRCA-2 مع CC50 في نطاق 10-100 نانومتر.يعرض MK-4827 تثبيطًا ممتازًا لـ PARP 1 و 2 مع IC50 = 3.8 و 2.1 نانومتر ، على التوالي ، وفي اختبار خلية كاملة [1].للتحقق من أن Niraparib (MK-4827) يثبط PARP في خطوط الخلايا هذه ، يتم التعامل مع خلايا A549 و H1299 بـ 1μM MK-4827 لأوقات مختلفة وقياس النشاط الأنزيمي لـ PARP باستخدام مقايسة الإشعاع الكيميائي.أظهرت النتائج أن Niraparib (MK-4827) يثبط PARP في غضون 15 دقيقة من العلاج ليصل إلى حوالي 85٪ من التثبيط في خلايا A549 عند ساعة واحدة وحوالي 55٪ تثبيطًا عند ساعة واحدة لخلايا H1299.

Niraparib (MK-4827) جيد التحمل ويظهر فعاليته كعامل منفرد في نموذج xenograft للسرطان الذي يعاني من نقص BRCA-1.Niraparib (MK-4827) جيد التحمل في الجسم الحي ويظهر فعاليته كعامل منفرد في نموذج طعم أجنبي من سرطان BRCA-1 الناقص.يتميز Niraparib (MK-4827) بالحرائك الدوائية المقبولة في الجرذان مع تخليص بلازما قدره 28 (مل / دقيقة) / كجم ، وحجم توزيع كبير جدًا (Vd_ss= 6.9 لتر / كغ) ، عمر نصفي طويل (t_1/2= 3.4 ساعات) ، وتوافر حيوي ممتاز ، F = 65٪^[1].يعزز Niraparib (MK-4827) الاستجابة الإشعاعية لورم Calu-6 المتحور p53 في كلتا الحالتين ، حيث تكون الجرعة اليومية المفردة 50 مجم / كجم أكثر فعالية من 25 مجم / كجم تعطى مرتين يوميًا^].

تخزين

التركيب الكيميائي